机体免疫包括体液免疫、细胞免疫和粘膜免疫。粘膜免疫在呼吸道、消化道及泌尿生殖道等局部粘膜免疫应答中发挥着重要作用，是机体形成全身免疫应答网络不可或缺的部分。多种研究结果显示，可引起粘膜免疫的疫苗在防控传染病中具有发挥效果更快、免疫应答更广等特点。本篇内容介绍了粘膜免疫的特点，以及鼻吸入式新冠重组疫苗和鼻喷流感减毒活疫苗等可引起粘膜免疫的疫苗类型及现状。

1.什么是粘膜免疫？

       粘膜免疫是通过消化道、呼吸道、泌尿生殖道、外分泌道等粘膜的免疫系统对入侵的致病因子（或疫苗）产生的免疫反应，通过抗体，尤其是分泌性IgA（sIgA）抗体的作用，以及细胞免疫反应来控制和防止疾病的发生。主要参与的细胞除T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞外，还包括M细胞、上皮内淋巴细胞和肠粘膜上皮细胞等分布在局部粘膜的特有细胞，发挥着摄取、分泌、转运等作用，在粘膜免疫应答激活、耐受及防御中具有重要作用[1-2]。

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粘膜免疫主要有以下特点：

（1）粘膜免疫系统可在相应疫苗或外来致病因子刺激下在其局部产生特异的抗体反应，可在消化道、呼吸道、泌尿生殖道、外分泌道等形成抵御病毒入侵的第一线免疫屏障，具有用时短、快速等特点。

（2）粘膜免疫应答具有全身性。粘膜下的淋巴细胞受到抗原刺激后，迅速活化，分泌抗体、细胞因子等参与局部特异性免疫应答；部分免疫细胞可通过血液-淋巴液循环分布于其他粘膜组织。例如，在肠道或鼻腔粘膜接受抗原的刺激后，会在机体其他粘膜部位产生相应的特异性免疫反应。所以，鼻喷或口服接种疫苗，可以使机体全部的粘膜获得抵御相应传染病的能力。

（3）粘膜途径接种疫苗即可产生局部免疫反应，又能产生血清抗体，甚至能诱导细胞毒性T淋巴细胞活性。

（4）粘膜免疫主要效应分子是sIgA。血液中IgA分子以单体形式存在，而粘膜下的sIgA是由分泌片将两个IgA分子连接形成二聚体，并由粘膜上皮细胞转送到肠道或呼吸道，“标记”抗原，参与外来病原体的中和及清除过程，可更快速和有效地捕捉病原体在粘膜的黏附、入侵。sIgA 产生机制及其结构见下图：

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2.鼻粘膜免疫在疫苗中的应用

2.1 鼻喷新冠疫苗

         新冠病毒爆发以来，目前已有两款鼻吸入式新冠疫苗进入临床阶段：陈薇院士团队研发的喷雾式新冠疫苗；厦门大学夏宁邵团队与北京万泰、香港大学研发的鼻喷新冠疫苗，这些疫苗进一步证实了粘膜免疫疫苗的安全性及有效性。

      继腺病毒载体疫苗上市后，陈薇院士团队通过对疫苗进行改良，研制了鼻喷雾式5型腺病毒载体新冠疫苗，该疫苗通过雾化器将疫苗雾化成为“小颗粒”后进入呼吸道。该疫苗只需0.1mL，是注射疫苗剂量的五分之一，相较于注射式新冠疫苗形成的体液免疫、细胞免疫，吸入式新冠疫苗还可在接种后24h内形成粘膜免疫，适用于紧急条件下的密接、次密接人员接种。目前已进入II期临床，正在申请紧急使用。

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        厦门大学夏宁邵团队与北京万泰、香港大学合作开发的吸入式新冠疫苗，是在减毒的流感病毒ORF区插入了新冠病毒S蛋白基因。病毒吸入呼吸道后，通过模拟呼吸道病毒自然感染途径，有效激活局部免疫应答和全身免疫应答。该疫苗已于2020年8月27日获得临床批件。在一期63例、二期724例受试者均呈现良好的安全性和有效性，并在免疫后6个月仍可在外周血检测到中和抗体[3]。

        此外，芬兰赫尔辛基大学也研发出一款鼻喷雾式新冠疫苗，该疫苗是基于基因转移技术研发而成的腺病毒载体疫苗，可通过鼻腔给药，在人体内引起更广泛的免疫应答，计划几个月内开展临床试验[4]。

2.2鼻喷流感疫苗

         美国、欧盟先后于2003年和2012年批准使用鼻喷流感疫苗，英国、芬兰等国家推荐优先接种鼻喷流感减毒活疫苗，并将疫苗由三价改为四价，用于2-49岁人群。我国鼻喷流感起步较晚，2012年，长春百克生物科技股份公司（简称百克生物，股票代码688276）与澳大利亚Biodiem合作并获得了流感减毒活疫苗的技术许可；2018年5月百克生物向国家CDE申请启动上市注册评审，同时该疫苗被纳入国家优先评审行列；2020年2月26日，百克生物的冻干鼻喷流感减毒活疫苗（商品名：感雾®）获批上市，是国内首个、唯一可以通过鼻喷方式给药的流感疫苗，应用于3-17岁儿童及青少年[5-7]。

鼻喷流感减毒活疫苗原理

(图片来源：Young M S, JieS.Co-Ordination of Mucosal B Cell and CD8 T Cell Memory by Tissue-Resident CD4Helper T Cells. Cells. 2021 Sep 8;10(9):2355.)

图片来源（百克生物官网、）

相较于传统的流感疫苗，这类疫苗主要有以下特点：

（1）疫苗产生抗体速度更快。研究表明，鼻喷流感疫苗在接种3天后即可在鼻腔粘膜内产生sIgA抗体形成粘膜屏障，局部阻断病原体入侵；同时可通过血液循环迅速分布到全身粘膜免疫系统很快在全身粘膜部位均产生sIgA抗体，缩短了感染后免疫空白期，迅速降低发病风险。相对于灭活流感疫苗接种后14天才能产生抗体而言，起效更快。

（2）不含灭活剂、裂解剂，含减毒、冷适应性流感病毒。

（3）该疫苗进入呼吸道后可在鼻腔和上呼吸道（约31~33℃）进行增殖，但进入下呼吸道、肺泡内后由于温度不适宜（高于37℃）而无法增殖，从而保证了疫苗接种的安全性。

图片来源（百克生物）

（4）疫苗中的减毒活病毒进入上呼吸道后，有效刺激粘膜免疫系统，产生高水平粘膜免疫应答。

（5）疫苗是完整的病毒颗粒，能更好模拟流感病毒感染进入人体内的免疫应答，也具有一定的交叉保护作用。

（6）接种该疫苗时，只需对着两个鼻孔各喷一下就能完成接种，使用简便，无创伤，更易被家长接受。

       鼻喷流感疫苗自上市以来，全球已使用数亿剂次，安全性、有效性已得到了充分验证。

       国产冻干鼻喷流感减毒活疫苗前期在北京、山西以及河北、浙江、广东等省份进行了Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，其中Ⅲ期临床试验受试者达到9000人，是中国境内第一个通过临床保护效力试验评价的流感疫苗。

3.鼻粘膜免疫疫苗总结

       鼻喷新冠疫苗目前尚未公布结果，但临床试验I、II期均已报道出疫苗安全性高、免疫应答广泛。鼻喷流感疫苗的使用，尚未公布数据，但美国CDC公布的FluMist结果表明，成年人接种鼻喷流感减毒活疫苗和灭活流感疫苗效果无差异，但鼻喷流感减毒活疫苗在儿童体内的免疫效果优于注射疫苗。此外，考虑到儿童及家长对疫苗的接受程度，国外家长更愿意给孩子选择鼻喷流感疫苗。当然，每种疫苗适用人群、年龄及禁忌症有所不同，接种前可咨询医生后再选择接种。